MO29112 Estudio de terapia dirigida por biomarcadores en el cáncer colorrectal metastásico (mCRC) (MODUL)

• ECOG PS menor o igual a (<=) 2
• Mínimo 16 semanas de expectativa de vida al momento de ingresar al estudio
• Cáncer colorrectal histológicamente confirmado (CRC) con mCRC radiológicamente confirmado 
• Enfermedad mensurable, irresecable RECIST 1.1
• Sin quimioterapia anterior para el CRC en el contexto metastásico
• Está disponible el taco del tejido tumoral fijado en formalina o embebido en parafina de archivo tomado del tumor primario obtenido al momento del diagnóstico inicial 
• Función hematológica, hepática y renal adecuadas
• Estar de acuerdo en usar métodos anticonceptivos altamente eficaces

Criterios de exclusión para todos los participantes:

• Menos de 6 meses de finalización de cualquier quimioterapia neoadyuvante o adyuvante, radioterapia
• Tratamiento previo o actual con bevacizumab o cualquier otro medicamento antiangiogénico (terapias para el factor de crecimiento endotelial vascular o para el receptor del factor de crecimiento endotelial vascular o inhibidores de la tirosina cinasa)
• Uso actual o reciente (dentro de los 10 días del reclutamiento del estudio) de aspirina (más de [>] 325 miligramos por día [mg/día]), clopidogrel (> 75 mg/día) o uso actual o reciente (dentro de los 10 días previos al inicio del tratamiento de inducción del estudio) de anticoagulantes orales terapéuticos o parenterales o agentes trombóticos con fines terapéuticos (se permite el uso profiláctico)
• Infección activa que requiere antibióticos intravenosos al inicio del tratamiento de inducción del estudio 
• Neoplasia maligna previa o concomitante, excepto por el cáncer de piel de células basales o espinocelular tratado de manera adecuada, cáncer cervicouterino in situ u otro cáncer para el cual el participante ha estado libre de enfermedad durante 5 años previos a ingresar al estudio.
• Hipertensión controlada de manera inadecuada; antecedentes de crisis o encefalopatía hipertensivas
• Enfermedad cardiovascular clínicamente significativa (activa), por ejemplo, accidentes cerebrovasculares <= 6 meses antes de iniciar el tratamiento de inducción al estudio, infarto de miocardio <= 6 meses antes del reclutamiento del estudio, angina de pecho inestable, clasificación funcional de grado III o mayor según la Asociación del Corazón de Nueva York (NYHA) de la insuficiencia cardíaca congestiva o arritmia cardíaca seria no controlada mediante medicamentos o que posiblemente interfiere con el tratamiento del protocolo.
• Vasculopatía significativa (p.ej., aneurisma aórtica que requiere reparación quirúrgica o trombosis arterial reciente) dentro de los 6 meses de iniciar el tratamiento de inducción del estudio
• Metástasis activa sintomática o sin tratar del sistema nervioso central (SNC); enfermedad del SNC diferente a las metástasis supratentorial o cerebelosa (en otras palabras, se excluyen los pacientes con metástasis al mesencéfalo, protuberancia, médula o médula espinal), antecedentes de meningitis carcinomatosa conocida.
• Hipersensibilidad conocida a cualquier componente de cualquiera de los medicamentos del tratamiento de inducción o de mantenimiento del estudio
• Embarazo o lactancia

Criterios de exclusión para los participantes en la cohorte 1 (MP):

• Incapacidad de ingerir comprimidos
• Náuseas y vómito resistentes al tratamiento, absorción insuficiente, derivación biliar externa o resección significativa del intestino que podría impedir la absorción adecuada
• Antecedentes o presencia de arritmias ventriculares o auriculares clínicamente significativas
• Intervalo QT corregido (QTc) >= 450 milisegundos evaluado dentro de las 3 semanas previas a la aleatorización, síndrome de QT largo o anomalías de electrolitos incorregibles (incluido el magnesio) o necesidad de medicamentos conocidos por prolongar el intervalo QT 
• ECOG PS > 2

Criterios de exclusión para los participantes en la cohorte 2 (MP):

• Antecedentes de enfermedad autoinmunitaria, que incluye, entre otros, miastenia gravis, miositis, hepatitis autoinmunitaria, lupus eritematoso sistémico, artritis reumatoide, enfermedad intestinal inflamatoria, trombosis vascular asociada con el síndrome antifosfolípido, granulomatosis de Wegener, síndrome de Sjögren, síndrome de Guillain-Barré, esclerosis múltiple, vasculitis o glomerulonefritis.
• Alotrasplante previo de médula ósea o trasplante de órgano sólido
• Antecedentes de fibrosis pulmonar idiopática (incluida neumonitis), neumonitis inducida por medicamentos, neumonía organizada o evidencia de neumonitis activa en las imágenes más recientes del pecho (tomografía computarizada [TC] o imagen por resonancia magnética [IRM])
• Prueba positiva para el virus de inmunodeficiencia humana (VIH)
• Virus de la hepatitis B (HBV) activo o de la hepatitis C (HCV) en la selección
• Tuberculosis activa
• Infección grave dentro de las 4 semanas previas al inicio del tratamiento de mantenimiento que incluye, entre otros, hospitalización para las complicaciones de infección, bacteriemia o neumonía grave; tiene signos o síntomas de infección significativa o ha recibido antibióticos orales o IV dentro de las 2 semanas previas a iniciar el tratamiento de mantenimiento
• Administración de una vacuna elaborada con microbios vivos, atenuada dentro de las 4 semanas previas al inicio del tratamiento de mantenimiento o anticipación de que dicha vacuna elaborada con microbios vivos atenuados se requerirá durante el resto del estudio
• Tratamiento previo con agonistas del grupo de diferenciación (CD) 137, antígeno asociado a linfocitos T anticitotóxicos (CTLA) 4, anticuerpo terapéutico anti muerte programada 1 (PD-1) o anti ligando de la muerte programada 1 (PD-L1) o agentes dirigidos a vías metabólicas 
• Tratamiento con agentes inmunoestimulantes sistémicos (incluidos, entre otros, interferones o interleucina 2) dentro de las 4 semanas o 5 vidas medias del medicamento, lo que sea más prolongado, antes de iniciar el tratamiento de mantenimiento
• Tratamiento con corticoesteroides sistémicos u otros medicamentos inmunosupresores sistémicos dentro de las 2 semanas previas a iniciar el tratamiento de mantenimiento o necesidad anticipada de medicamentos inmunosupresores sistémicos durante el resto del estudio
• Si recibe un inhibidor del ligando de receptor activador del factor nuclear kappa-B (RANKL) (por ejemplo, denosumab) y no está dispuesto a adoptar un tratamiento alternativo como los bifosfonatos mientras recibe atezolizumab

Criterios de exclusión para los participantes en la cohorte 3 (MP):

• Incapacidad de ingerir comprimidos
• Fracción de eyección ventricular izquierda (FEVI) de menos del (<) 50 por ciento (%) según lo evaluado después de finalizar el tratamiento de inducción mediante ecocardiografía bidimensional o ventriculografía isotópica
• Enfermedad cardiovascular clínicamente significativa, incluida angina de pecho inestable, antecedentes de insuficiencia cardíaca congestiva activa de  grado≥ 2 según la NYHA, antecedentes de arritmia cardíaca seria en curso que requiere tratamiento (excepto para la fibrilación auricular controlada y/o la taquicardia supraventricular paroxística)
• Hipertensión actual no controlada con o sin medicamentos
• Disnea actual en reposo debido a complicaciones de neoplasia maligna avanzada u otra enfermedad que requiere terapia continua con oxígeno
• Diabetes insulinodependiente
• Infección actual conocida con VIH, HBV o HCV (infección activa o portadores)
• Necesidad del uso concomitante del agente antivírico sorivudina (antivírico) o análogos químicamente relacionados como brivudina
• Síndrome de absorción insuficiente, enfermedad que afecta significativamente la función gastrointestinal, resección del estómago o intestino delgado o colitis ulcerosa
• Hipersensibilidad conocida a proteínas murinas

Criterios de exclusión para los participantes en la cohorte 4 (MP):

• Incapacidad de tragar medicamentos
• Antecedentes de enfermedad autoinmunitaria, que incluye, entre otros, miastenia gravis, miositis, hepatitis autoinmunitaria, lupus eritematoso sistémico, artritis reumatoide, enfermedad intestinal inflamatoria, trombosis vascular asociada con el síndrome antifosfolípido, granulomatosis de Wegener, síndrome de Sjögren, síndrome de Guillain-Barré, esclerosis múltiple, vasculitis o glomerulonefritis.
• Antecedentes de fibrosis pulmonar idiopática (incluida neumonitis), neumonitis inducida por el medicamento, neumonía organizada (bronquiolitis obliterante, neumonía organizada criptogénica) o evidencia de neumonitis activa en las imágenes más recientes del pecho (TC o IRM)
• Absorción insuficiente que podría alterar la absorción de medicamentos administrados por vía oral
• Amilasa o lipasa ≥ 1.5 veces el límite superior de lo normal dentro de los 14 días previos al inicio del tratamiento de mantenimiento
• Albúmina sérica menor a (<) 2.5 gramos por decilitro (g/dl)
• FEVI < límite inferior de lo normal institucional o < 50 %, lo que sea menor
• Hipertensión mal controlada
• Derrame pleural no controlado, derrame pericárdico o ascitis que requiere drenaje repetido más de una vez cada 28 días Se permiten los catéteres de drenaje permanentes
• Angina inestable, angina de pecho de nuevo comienzo dentro de los últimos 3 meses, infarto de miocardio dentro de los últimos 6 meses e insuficiencia cardíaca congestiva actual grado ≥ 2 de la NYHA
• Antecedentes de accidente cerebrovascular, defecto neurológico isquémico reversible o ataque isquémico transitorio dentro de los 6 meses previos al inicio del tratamiento de mantenimiento
• Antecedentes o evidencia de hemorragia intracraneal o hemorragia en la médula espinal
• Evidencia de edema angiógeno clínicamente significativo
• Cualquier hemorragia o evento hemorrágico grado ≥ 3 según los criterios de terminología comunes de eventos adversos del Instituto Nacional del Cáncer dentro de los 28 días antes de iniciar el tratamiento de mantenimiento
• Antecedentes o evidencia de patología retiniana o examen oftalmológico que se considera un factor de riesgo de retinopatía serosa central, oclusión de la vena retiniana o degeneración macular neovascular
• Prueba de VIH positiva
• HBV o HCV activa
• Tuberculosis activa
• Infección grave dentro de las 4 semanas previas al inicio del tratamiento de mantenimiento que incluye, entre otros, hospitalización por complicaciones de infección, bacteriemia o neumonía grave; tiene signos o síntomas de infección significativa o ha recibido antibióticos orales o IV dentro de las 2 semanas previas a iniciar el tratamiento de mantenimiento.
• Alotrasplante previo de médula ósea o trasplante de órgano sólido
• Administración de una vacuna elaborada con microbios vivos, atenuada dentro de las 4 semanas previas al inicio del tratamiento de mantenimiento del estudio o anticipación de que dicha vacuna elaborada con microbios vivos atenuados se requerirá durante el resto del estudio
• Tratamiento previo con agonistas de CD137, anticuerpos terapéuticos anti-CTLA4, anti-PD-1 o anti-PD-L1 o agentes dirigidos a vías metabólicas
• Tratamiento previo con una proteína cinasa activada por mitógenos/cinasa regulada por señales extracelulares (ERK) o inhibidor de ERK
• Tratamiento con agentes inmunoestimulantes sistémicos (incluidos, entre otros, interferones o interleucina 2) dentro de las 4 semanas o cinco vidas medias del medicamento, lo que sea más prolongado, antes de iniciar el tratamiento de mantenimiento del estudio
• Tratamiento con corticoesteroides sistémicos u otros medicamentos inmunosupresores sistémicos (incluidos, entre otros, prednisona, dexametasona, ciclofosfamida, azatioprina, metotrexato, talidomida y agentes del factor de necrosis antitumoral) dentro de las 2 semanas previas al inicio del tratamiento de mantenimiento del estudio o necesidad de medicamentos inmunosupresores sistémicos durante el estudio.
• Si se recibe un inhibidor RANKL (por ejemplo, denosumab), no estar dispuesto a adoptar un tratamiento alternativo como (entre otros) bifosfonatos, mientras se recibe atezolizumab.
• Consumo de alimentos, suplementos o medicamentos que son posibles inductores o inhibidores de la enzima del citocromo P450 3A4 (CYP3A4) ≤ 7 días antes de iniciar el tratamiento de mantenimiento del estudio o consumo concomitante esperado durante el tratamiento de mantenimiento. Estos incluyen la hierba de san Juan o hiperforina (fuerte inductor de la enzima CYP3A4) y jugo de toronja (fuerte inhibidor de la enzima CYP3A4)